ISTHMUS fue el primer programa en iniciar operaciones en la Ciudad del Saber en el año 2000, fecha histórica marcada por la reversión del Canal de Panamá. Las labores iniciaron con 4 estudiantes quienes confiaron en lo que la Escuela ofrecía.

​Después de más de 22 años de actividades académicas, ISTHMUS cuenta hoy con más de 400 egresados, quienes dan cuenta con su desempeño profesional de la efectividad y la aceptación del Modelo Pedagógico, el cual se encuentra registrado internacionalmente.

La Ciudad del Saber fue creada en 1995, cuando el gobierno panameño y la Fundación Ciudad del Saber se unieron para convertir la antigua base militar de Clayton en un centro de innovación, investigación y educación. Desde entonces, se ha convertido en un importante centro de desarrollo humano, tecnológico y social, albergando a más de 200 organizaciones nacionales e internacionales.